Regulační medicína
Časopis lékařských nekonvenčních metod, 2000
MUDr. Oldřich Vyšata
Aminokyseliny jsou základním článkem při dekódování genetické informace obsažené v buněčném jádru. Kromě funkce strukturální, kde slouží k výstavbě bílkovin, mají také funkce signální a to jak na synapsi mezi dvěma neurony, tak i u jiných typů buněk, kde ovlivňují expresi některých typů bílkovin. V poslední době jsou jako léky registrovány aminokyseliny s cytoprotektivním účinkem např. pro prevenci mozkových ischémií, dále léky k ovlivnění spinální spasticity ( fáze III klinických studií) a k ovlivnění intelektových funkcí u kognitivních deficitů. Většinou jsou však jejich L-formy (výjimečně DL-formy) registrovány jako potraviny pro speciální výživu a využívány k suplementární terapii některých symptomů neurologických onemocnění. V dávkách schválených pro speciální výživu (většinou do 600 mg/den) špatně pronikají přes hematoencefalickou bariéru a jsou většinou rychle metabolizovány v játrech či svalech. Do určité míry lze tuto nevýhodu kompenzovat podáním nalačno nejméně 30 minut před jídlem (při rychlém vstřebání dosahují vyšších hladin a lépe prostupují hematoencefalickou bariéru) a podáním ve směsi s jinými aminokyselinami s vyšší afinitou k metabolizujícím buňkám (vysycení vede k delšímu přetrvávání v oběhu). Jejich podávání má minimální kontraindikace a vedlejší účinky. Např. u fenylketonurie je omezený denní přísun fenylalaninu, některé aminokyseliny interferují s transportními mechanismy L-dopy a snižují efektivitu tohoto antiparkinsonika.
Aminokyseliny v ovlivňování spasticity
Spasticitu lze ovlivňovat řadou preparátů s dobrými výsledky. Nevýhodou jsou časté nežádoucí účinky, závislost účinku na hladině preparátu v krvi a postupná adaptace s potřebou zvyšování dávek. U většiny účinných myorelaxancií není dobře znám mechanismus účinku. Je však známé, že tlumí multisynaptické reflexy míšní. Dokonce ani u Baclofenu, který je agonistou inhibičních GABA receptorů, není jednoznačně prokázáno, že tento mechanismus je odpovědný za myorelaxační účinky. Zcela odlišný je mechanismus účinku u neuromuskulárních relaxancií působících blokádu přenosu na nervosvalové ploténce nebo relaxancií hladkých svalů – spasmolytik. K ovlivnění spasticity byly podávány ve dvojitě slepých placebem kontrolovaných studiích s pozitivním efektem následující aminokyseliny,většinou působící na glycinový receptor nebo se účastnící na syntéze mediátorů působící na inhibiční GABA a glycinové receptory.
1. L-threonin. Předpokládá se účast na syntéze alfaaminomáselné a gamaaminomáselné kyseliny a glycinu. Není však jednoznačně prokázáno, že jeho podávání může kvantitativně tuto syntézu ovlivnit. Studie provedené L-threoninem splňují nejpřísnější soudobá kriteria pro klinické studie (1). Podobně jako ostatní myorelaxancia vykazuje jeho podávání mírný, ale jednoznačný efekt (2,3). Ani ve vysoké dávce 7,5 g/den na rozdíl od jiných myorelaxancií nevykazuje žádné vedlejší účinky (4). Už první studie však ukazovaly při dlouhodobém podávání klinický efekt u podstatně nižších dávek (500 mg) (5).
2. L-glycin je mediátorem působícím na glycinové receptory a na NMDA receptory na strychnin senzitivním vazebném místě. Vazba na glycinový receptor působí stažení myofilament na postsynaptické membráně, zvýšení koncentrace glycinových receptorů v postsynaptické oblasti a tím zvýšení váhy synapse. Tento mechanismus krátkodobé paměti je velmi rychlý (2-3 sec.). Glycin velmi dobře tolerovaný v dávkách 30 g/den. Mutace genu pro glycinový receptor vyvolává dědičná onemocnění spojená se zvýšeným svalovým napětím – hyperekplexii a hereditární spastickou paraparézu dolních končetin (6). Při intrathekálním podání potlačuje spasticitu vzniklou postižením míchy (7). Ovlivnění spasticity při perorálním podávání vede k rozporuplným výsledkům a nelze ho považovat za prokázané.
3. L-serin je prekurzorem glycinu. Na rozdíl od něj je však ve vyšších dávkách toxický. Vyvolává psychotické epizody a snad může zvyšovat krevní tlak.
Ovlivňování defektů metabolismu
Počet známých poruch metabolismu aminokyselin narůstá v posledních letech velmi rychle. Řada těchto poruch je spojena s neurologickou symptomatologií postihující svaly, periferní nervy i centrální nervový systém.
1. Například příznaky myopatie u glykogenózy II. typu lze příznivě ovlivnit podáváním L-alaninu (10).
2. L-ornitin spolu s L-aspartátem podporují postprandiální snižování hladiny amoniaku při cirhotické encefalopatii. Současně zmírňují klinické známky metabolické encefalopatie (8). Podobně lze příznivě ovlivnit klinické známky encefalopatie při postižení jater podáváním rozvětvených aminokyselin (9).
3. Myopatie u primární deficience karnitinu (porucha transportu) patří do skupiny genetických defektů, u nichž je podávání aminokyselin (zde karnitinu) opatřením, které zachraňuje život. Efekt léčby se projevuje až po několika týdnech a je potřebná trvalá suplementace (11). Karnitin je registrován v České republice jako lék.
Léčba kognitivních deficitů
Demence a kognitivní deficity po iktech, cerebrokraniálních traumatech a jiných ložiskových postiženích mozku jsou civilizační hrozbou. V této oblasti existuje kolem 600 klinických studií, prokazujících příznivý efekt podávání některých aminokyselin.
1. Acetyl- L-carnitin je studován pro svůj cholinomimetický účinek. Jeho příznivý efekt u lehkých a středně těžkých demencí je ověřen stovkami klinických studií (např. 12,13,14).
2. Podávání glycinu u různých onemocnění ( Alzheimerova demence, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba) zlepšuje krátkodobou paměť a pozornost (15). Specificky u schizofrenie ovlivňuje jeho podávání příznivě negativní příznaky (16,17). Glycin má také neuroprotektivní účinky při primární prevenci i v léčbě iktů (18). Preparáty s tímto určením jsou v České republice také registrované jako léčiva.
Léčba Duchennovy svalové dystrofie
U tohoto devastujícího onemocnění zatím selhávají o nahrazení vadného genu pro dystrofin upravenými viry, implantace nezralých svalových buněk (myoblastů). Podávání gentamycinu může v nejlepším případě pomoci 10-15% pacientů s tímto onemocněním, kteří nemají vadnou genetickou informaci v samotném genu , ale v mechanismu jeho exprese. Velmi nadějná se jeví v tomto směru práce francouzských genetiků, kteří prokázali při podávání L-argininu možnost nahrazení chybějícího dystrofinu podobnou bílkovinou utrofinem, která v ranném věku funkčně dystrofin nahrazuje (18,20). Pozitivní efekt podávání L-argininu u této formy svalové dystrofie ukazují i klinické studie (21).
Závěr
V posledních deseti letech výrazně narůstá počet klinických studií poukazujících na příznivý efekt podávání některých aminokyselin u postižení centrálního nervového systému a některých myopatií. Protože jde o látky v přírodě se vyskytující, jsou na trhu dostupné jako prostředky pro speciální výživu, byť některé z nich jsou registrované také jako léčiva. Jejich podávání je až na malé výjimky bezpečné a prosté nežádoucích účinků.
Literatura
1. Shakespeare DT, Young CA, Boggild M. anti-spasticity agents for multiple sclerosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, 4, 2000
2. Lee A, Pattrson V. A double-blind study of L-threonine in patients with spinal spasticity. Acta Neurol Scand 1993 Nov., 88(5):334-8
3. Growdon JH, Nader TM, Schoenfeld J, wurtman RJ. L-threonine in the treatment of spasticity. Clin Neuropharmacol 1991 Oct.,14(5):403-12
4. Hauser SL, Doolittle TH, Lopez-Bresnahan M, Shahani B, Schoenfeld D, Shih VE,Growdon J, Lehrich JR An antispasticity effect of threonine in multiple sclerosis. Can J Neurol Sci 1982 May., 9(2):141-5
5. Barbeau A, Roy M, Chouza C. Pilot study of threonine supplementation in human spasticity. Pharmatherapeutica 1985, 4(4):227-30
6. Baxter P, Connolly S, Curtis A, Spencer V, Ravindranath C, Burn J, Gardner-Medwin D. Co-dominant inheritance of hyperek-plexia and spastic paraparesis. Dev Med Child Neurol. 1996 Aug., 38(8):739-43.
7. Simpson RK Jr, Gondo M, robertson CS,Goodman JC. The influence of glycine and related compounds on spinal cord injury-induced spasticity. Neurochem Res 1995 Oct., 20(10):1203-10
8. Stauch S, Kircheis G, Adler G, Beckh K, Ditschuneit H, Gortelmeyer R, Hendricks R, Heuser A, Karoff C, Malfertheiner P, Mayer D, rosch W, Steffens J, Oral L-ornithine-L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalophaty, results of a placebo-controlled double-blind study. J Hepatol 1998 May., 28(5):856-64
9. Marchesini G, Dioguardi FS, Bianchi GP, Zoli M, Bellati G, RoW L, Martines D, Abbiati R. Long-term oral branchet-chain amino acid treatment in chronic hepatic encephalophaty. A randomized double-blind casein-controlled trial. The Italian Multicenter Study Group. J. Hepatol 1990 Jul., 11(1):92-101
10. O.A.F. Bodamer, MD, D. Halliday, PhD and J.V. Leonard, PhD. The effects of L-alanine supplementation in late-onset glycogen storage disease type II. Neurology 2000, 55:710-712
11. Pons R, Carrozzo R, Tein I, Walker WF, Addonizio LJ, Rhead W, Miranda AF, Dimauro S, De Vivo DC, Deficient muscle carnitine transport in primary carnitine deficiency. Pediatr Res 1997 Nov 42:5 583-7
12. Passeri M, Cucinotta D, Bonati PA, Iannuccelli M, Parnetti L, Senin U. Acetyl-L-carnitine in the treatment of mildly-demented elderly patients. Int J Clin Pharmacol Res 1990 10:1-2
75-9
13. Sinforiani E, Iannuccelli M, Mauri M Costa A, Merlo P, Bono G, Nappi G, Neuropsychological changes in demented patients treated with acetyl-L-carnitine. Int J Clin Pharmacol Res 1990 10:1-2 69-74
14. Thal LJ, Carta A, Clarke WR, Ferris SH, Friedland RP, Petersen RC, Pettegrew JW, Pfeiffer E, Raskind MA, Sano M, Tuszynski MH, Woolson RF, a 1-year multicenter placebo-controled study of acetyl-L-carnitine in patients with Alzheimer´s disease. Neurology 1996 Sep; 47:3 705-11
15. File SE, Fluck E, Fernandes C, Beneficial effects of glycine (bioglycin) on memory and attention in young and middle-aged adults. J Clin Psychopharmacol 1999 Dec; 19:6 506-12
16. Heresco-Levy U, Javitt DC, Ermilov M, Mordel C, Horowitz A, Kelly D Br J. Double blind, placebo-controlled, crossover trial of glycine adjuvant therapy for treatment-resistant schizophrenia. Psychiatry 1996 Nov., 169:5 610-7
17. E.I.Guseva, V.I. Skvortsova, S.A.Dambinovac, K.S. Raevskiy, A.A.Alekseva, V.G. Bashkatova, A.V.Kovalenkova, V.S.Kudrin, E.V. Yakovleva. Departments of Neurology and Neurosurgery, Russian State Medical University, and Pharmacology Institute, RAMS, Moscow, and Institute of Human Brain, RAS, St. Petersburg, Russian Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Ac… Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Disesases 2000, 10:1:49-60
18. Chaubourt E, Fossier P, Baux G, Leprince C, Israel M, De La Porte S, Nitric oxide and L-arginine cause an accumulation of utrophin at the sarcolemma:a possible compensation for dystrophin loss in Duchenne muscular dystrophy. Neurobiol Dis 1999 Dec., 6(6):499-507
19. Chaubourt E, Voisin V, Fossier P, Baux G, Israel M, de La Porte S, The NO way to increase muscular utrophin expression? C R Acad Sci III 2000 Aug., 323(8):735-40
20. Khokhlov A, Metabolic therapy and hereditary diseases, Balkan Journal of MedicalGenetics 2000, Nov, 17:23